PNAS：耶鲁科学家见到阻断HPV感染新疗法！或可弥补宫颈癌疫苗不足

人状瘤大肠杆菌（HPV）是都有宫颈癌、癌、口咽癌在内的几种癌症的主要病因，每年世上有近30万妇女杀于宫颈癌。尽管疫苗为卫生保健HPV病菌共享了可靠的第一道防线，但它们没有卫生保健所有HPV亚改型的病菌，兼具一定局限性，且目前也没有主要用途诱发HPV病菌或传播的药物。因此，科学研究管理人员仍在继续找到抵御该大肠杆菌的其他选择。

在3月末17日公开发表于PNAS上的一项新科学研究当中，耶鲁大学癌症当中心地带的科学研究管理人员证明了一种可以阻止HPV病菌的新方法，他们衍生物了一种可以阻止大肠杆菌病菌巨噬细胞自营的小分子。科学研究管理人员表示，这种方法似乎再度不仅有借以疗法HPV，也借以疗法其他大肠杆菌病菌 [1]。

图片举例来感叹：PNAS [1]

早先的科学研究表明，大肠杆菌复制必需大肠杆菌复合物质和巨噬细胞复合物质二者之间的最重要相互依赖性。这些复合物质特异性了病菌的许多方面，都有大肠杆菌基因组到复制亚基的运输。

HPV是一种无包膜DNA大肠杆菌，包涵有360个L1主要核糖体复合物分子会和72个L2核糖体复合物分子会。在HPV病菌当中，逆向囊泡转运复合物质retromer与大肠杆菌核糖体复合物L2相辅相成，并将进入的大肠杆菌粒子分类到同方向运输自营，运输到巨噬线粒体，在那里大肠杆菌可以实现自我复制。

领导者该科学研究的Daniel DiMaio哈佛大学一个团队早先已注意到巨噬细胞打穿小分子的核心依赖性相片胆怯的粗壮。这些小分子打穿巨噬细胞膜仅有需6个的序列，而与retromer复合物相辅相成仅有需3个的序列。

“我们认识到可以衍生物一种粗壮小分子，使其根本无法打穿巨噬细胞膜，相辅相成retromer并阻止病菌。我们决定为了让一下，”DiMaio感叹，“幸运的是，为了让的第一种小分子就起依赖性了。”

具体来感叹，科学研究管理人员衍生物了一种包涵29个肽键的小分子，命名为P16/16 。该小分子包包涵HPV16核糖体复合物L2的retromer相辅相成亚基（retromer-bindingsite，RBS）和巨噬细胞打穿小分子（cell-penetratingpeptide，CPP）（右图A）。他们将P16/16自组到未有所致病菌的HeLa巨噬细胞（人宫颈癌巨噬细胞）微生物当中，注意到这些小分子进入了巨噬细胞质并与retromer相辅相成（右图B）。接着用HPV16假大肠杆菌病菌HeLa巨噬细胞时，大肠杆菌就不能再与retromer相辅相成并离开内体，因为retromer被小分子相辅相成，病菌就被切断了。

A：（顶部）带有野生改型CPP相片（红色）和RBS（绿色）的L2小分子序列。CPP或RBS基因小分子当中的替换以蓝色显示。B：将未有病菌的HeLa巨噬细胞与P16/16哺育3小时后染色。红色标记Retromer左边，绿色标记P16/16左边。重合的瞬时在合并图谱当中为黄色，巨噬线粒体呈蓝色。（图片举例来感叹：PNAS [1]）

科学科学研究结果还显示，P16/16能引起病菌的mg依赖性降低（右图）。此外，该小分子也能必需诱发HPV18和HPV5 假大肠杆菌的病菌。这两种大肠杆菌是据信依赖于retromer的其他HPV类改型，与HPV16一样，HPV18是一种高危的诱发改型HPV，病菌生殖器黏膜，而HPV5是一种与皮肤小眼和癌症关的的变异改型HPV。

图片举例来感叹：PNAS [1]

最后的科学科学研究注意到，这种大肠杆菌病菌诱发即使在P16/16被移除后仍然存在 。“事实上我们不发觉小分子的活性有多长，但这种切断依赖性似乎是不可避免的。大肠杆菌似乎也从巨噬细胞当中遗忘了。巨噬细胞有某种方式可以感觉到病菌没有正常顺利进行，因此它可以清除大肠杆菌。”DiMaio解释道。

也就是感叹，如果进入的大肠杆菌不与retromer相辅相成，巨噬细胞就兼具清除侵入大肠杆菌的前提，仅仅在这一步粗壮暂的诱发会举例来说切断大肠杆菌病菌。

在与哈佛大学的同事顺利进行的不足之处体内科学科学研究当中，科学研究管理人员注意到P16/16也能诱发豚鼠的HPV病菌。这表明P16/16在雌性豚鼠生殖道当中没有失活，并且能够进入该民间组织当中支持HPV病菌的连续性角朊巨噬细胞。

最后值得一提的是，无论是巨噬细胞科学科学研究还是豚鼠科学科学研究，P16/16均未有显示明显的毒性。

总结来感叹，这项科学研究证实了retromer特异性的同方向HPV侵入巨噬细胞的前提，并验证了巨噬细胞质大肠杆菌转运作为抗大肠杆菌靶点的近期。

由于retromer还与其他大肠杆菌（丙改型肝炎大肠杆菌、流感大肠杆菌、腺关的大肠杆菌、艾滋病大肠杆菌等）病菌有关，该科学研究当中衍生物的小分子P16/16和其他核酸retromer的分子会也似乎影响这些大肠杆菌的病菌。

尽管在疗法上使用小分子存在挑战，但确定一种相当严重干扰且必需的巨噬细胞质复合物质二者之间相互依赖性，似乎会激励开发更多切断这种相互依赖性的药物。基于此策略的方法似乎会适用范围于多种大肠杆菌。

关的论文：

[1].Pengwei Zhang et al. Cell-penetrating peptide inhibits retromer-mediated human papillomirus trafficking during virus entry, Proceedings of the National Academy of Sciences (2020). DOI: 10.1073/pnas.1917748117