重 Cell：揭示阿尔兹海默病新机制，大脑“清洁工”能量不足，无法清除受体斑

阿尔茨海默病（AD）的辨认出至今已过去了一个多世纪，但仍然是一个未能防范，疗程或痊愈的疾病。基因序列及环境被确信是随之而来该病的重要因素。其里，髓系细胞膜2里强调出现异常受体（triggering receptor expressed on myeloid cells 2 ，TREM2）就是一个与阿茨海默病都和的基因序列。已对，哈佛大学医学院的一项新分析暗示，TREM2的高安全性基因序列则会导致脑里的免疫细胞膜——小质细胞膜光子赤字。当这些细胞膜在光子帐目情况下社则会活动时，它们未能发挥作用拔除复合物棕的积累，因而未能必要措施轴突免于复合物棕的破损。β-淀粉样复合物是一种黏性复合物，它是轴突在有权但则会特性时归因于的一种副产物。如果这些复合物质最终被短时间内拔除，聚集形成棕点，它就则会破损周边地区的轴突。β-淀粉样复合物棕点是阿尔茨海默病的主要克隆特质之一。Marco Colonna教授说，“每个人都有一些复合物棕，但这些小质细胞膜的社则会活动能阻碍棕点对轴突的破损程度。”如果小胶细胞膜特性障碍，脑就则会加速大脑退化的处理过程。如果这些细胞膜特性更加强悍，脑就可以延迟这个处理过程。”这项分析结果暗示，如果能让小质细胞膜保持光子充足，那么我们就能够下降大脑破损，定时阻止老年痴呆症病患经历认知衰退。相片比如说：Cell光子帐目的小质细胞膜自噬被作用于小质细胞膜是脑里的清洁工，它们狂暴并摧毁死亡的细胞膜，微生物和分子会坑洞。Colonna和他的助手之前的分析并未暗示，但则会的小质细胞膜能够包围复合物棕，遏制破损区域。然而，依赖于TREM2的果蝇的小质细胞膜未能顺利进行这些特性，它们则会形同复合物棕更加较广地发散并破损轴突。为了确确信何携带某种TREM2基因序列的小质细胞膜未能顺利进行自己的职责，Colonna、博士后分析职员Tyler Ulland和复旦大学Wilbur Song及助手们构建了易归因于淀粉样棕和敲除TREM2的果蝇。当分析职员在显微镜下仔细观察小质细胞膜时，他们辨认出这些细胞膜内归因于了大量的自噬孔冷水（autophagic vesicles），这些自噬诱发有名的小质细胞膜正在消化自身的复合物质。相结合代谢组学和RNA高通量，分析职员辨认出这种诱发自噬与mTOR路径通路弱点有关，而mTOR路径通路能阻碍ATP水平和生物合成种系统，这意味着小质细胞膜的光子库存即将枯竭。接下来，分析职员仔细观察了携带了高安全性TREM2基因序列的老年痴呆症病患解剖的小质细胞膜。这些细胞膜的自噬系统正因如此被过多作用于。在AD模型果蝇（5XFAD）里，缺失TREM2则会使自噬诱发有名。相片比如说：Cell为小质细胞膜供能，恢复其狂暴特性分析职员推测，如果TREM2依赖于导致了光子过剩，那么为小质细胞膜提供额外的光子或许能则会恢复它们的社则会活动技能。分析职员用一种光子非常丰富的锂——Cyclocreatine管控果蝇小质细胞膜，果然辨认出这些小质细胞膜新的包围了淀粉样复合物棕点。为了验证这种锂是否能下降通过观察脑的破损，分析职员给敲除TREM2的果蝇喂食了6个月的Cyclocreatine或阿司匹林。结果辨认出，在喂食Cyclocreatine的果蝇的脑里，小质细胞膜包围复合物棕，轴突破损显著下降。Ulland说：“如果你说明小质细胞膜的代谢技能，你可以下降很多破损。这暗示，小质细胞膜需要完全极好才能管控这些对轴突的威胁。”光子说明（+cyclocr）可以必要措施Trem敲除的AD模型果蝇的轴突。（金色：淀粉样复合物棕。红色：小质细胞膜）相片比如说：Cell找到不具备类似Cyclocreatine特性的物质Cyclocreatine和它的类似物肌酸（creatine）被作为膳食甜味剂出售来增肌。然而，这些锂与心脏病、甲状腺疾病和代谢问题有关。分析职员并未开始评估其他能够支持光子代谢，同时又没有人Cyclocreatine副作用的锂。Colonna说:“我们极端反对去小店为你的祖父母或祖祖父母购买Cyclocreatine。摄入Cyclocreatine，特别是近十年摄入，则会有相当严重的安全性。”TREM2是小质细胞膜上的一种表面受体，它的基因序列减小了患老年痴呆症的安全性，这暗示特性齐全的小质细胞膜在脑牵制疾病的技能里起着重要作用。Colonna说:“我们正在试图获知能否让小质细胞膜过极度有名从而使它们的特性比但则会情况下更加强悍。如果并不需要恢复但则会特性，那么小质细胞膜疗程只则会对那些小质细胞膜存在弱点的人依赖于。但是如果能使小质细胞膜过多有名，这种疗法或许对每个人都依赖于。这是一种有趣的可能性。早期出处：Tyler K. Ulland, Wilbur M. Song, Stanley Ching-Cheng Huang,et.al. TREM2 Maintains Microglial Metabolic Fitness in Alzheimer’s Disease. Cell